Çocukluk Çağı Beyin Tümörlerinde NGS: Tümörün Genetik Yapısını Anlamak
Çocuklarda beyin tümörleri glial tümörler (glioma, ependymoma) ve glial olmayan tümörler (medulloblastoma, atipik teratoid/rabdoid tümör (ATRT), kraniofaringioma, germ hücreli tümörler ve koroid pleksus tümörleri) olmak üzere çeşitli türlere ayrılmaktadır. Bu tümörler, şekil ve hücre açısından mikroskop altında farklı gözükebildiği gibi, genetik düzeyde de tamamen farklı olabilmektedir. Bu farklar, tümörün nasıl büyüdüğünü, ne kadar agresif davranacağını ve hangi tedaviye yanıt vereceğini belirleyecektir.
Dünya Sağlık Örgütü'nün 2021'de yayımladığı güncel beyin tümörü sınıflaması da bu nedenle artık birçok tümör için tanıyı yalnızca mikroskopla değil, genetik özellikleriyle birlikte konulmasını öngörmektedir. İşte bu genetik özellikleri ortaya koyan yöntemlerden en önemlisi yeni nesil dizileme, yani kısaca NGS'dir.
NGS nedir?
Her hücrenin içinde, o hücrenin nasıl şekilleneceğini belirleyen bir genetik temel (DNA) bulunur. Bu genetik temeli bir kitaba benzetecek olursak, tümör hücrelerinde bu kitabın bazı sayfalarında yazım hataları, bazı sayfalarında eksilmiş satırlar ya da aynı satırların tekrarı, bazı sayfalarında da yanlışlıkla başka bir sayfa ile birleşmiş olabilmektedir. Bu dizilimsel hatalar, hücrenin kontrolsüz büyümesine yol açmaktadır.
NGS (next generation sequencing) dediğimiz yöntem, tümör dokusundaki bu temel kitabı hızlı biçimde okuyarak hatalı bölümleri bulan bir laboratuvar yöntemidir. Mevcut tümör dokusundaki numunelerden çalışılabilir ve ekstradan ameliyata gerek kalmadan sonuç vermektedir.
NGS çocuğunuzun tedavisinde neyi değiştirebilir?
1. Daha doğru bir tanı
Bazı tümörler mikroskop altında (histopatolojik) kesin olarak sınıflandırılamamaktadır. Yapılan çalışmalarda, mevcut doku incelemesinin yanı sıra, genetik inceleme ve ek moleküler testler sayesinde hem tanılar netleştirilmiş olmakta hem de yazım hataları (mutasyon, füzyon) bulunabilmektedir. Doğru tanı, doğru tedavi planının her zaman ilk adımıdır.
2. Hastalığın seyrini daha iyi öngörmek
Genetik olarak sınıflandırılmış alt grup, aynı isimli tümörler arasında bile seyrin çok farklı olabileceğini gösterebilmektedir. Örneğin medulloblastomun WNT adı verilen alt grubunda tedavi şansı çok yüksekken, başka alt gruplarında daha yoğun tedavi gerekmektedir. Bu bilgi, bazı çocuklarda tedaviyi düzenlemeye, bazılarında ise tedaviyi güçlendirmeye yardımcı olur.
3. Akıllı (hedefe yönelik) ilaçlar
Kemoterapi hızla bölünen tüm hücreleri etkilemektedir. Hedefe yönelik ilaçlar ise tümörü büyüten belirli genetik değişikliğe etki etmek üzere tasarlanmıştır. Bu ilaçları kullanabilmek için önce o değişikliğin tümörde gösterilmesi gerekmektedir.
Çocuklarda en sık görülen düşük dereceli gliomlarda (örneğin pilositik astrositom) hastaların büyük kısmında bir genetik değişiklik bulunur. Bu genetik değişiklikler içinde en sık olanlar BRAF geni ailesindeki değişikliklerdir. BRAF ve MEK yolağını hedefleyen ilaçlar (örneğin dabrafenib ve trametinib), çocuklarda, özellikle BRAF V600E değişikliği taşıyan tümörlerde, standart kemoterapi yerine giderek daha sık kullanılmaktadır. Seyrek görülen NTRK füzyonları ise kendine özgü ilaçlarla (larotrektinib, entrektinib) tedavi edilmektedir. Yüksek dereceli bazı tümörlerde de hedeflenebilir değişiklikler bulunmaktadır; örneğin H3 K27M değişikliği taşıyan diffüz orta hat gliomunda, ilerleyen hastalıkta kullanılmak üzere dordaviprone adlı ilaç 2025 yılında ABD'de onaylanmıştır.
4. Ailesel yatkınlığın fark edilmesi
Tümör dokusunun incelenmesi bazen, değişikliğin yalnızca tümörde değil vücudun tüm hücrelerinde, yani doğuştan bulunduğunu düşündürebilir. TP53, NF1, DICER1 veya DNA onarım genlerindeki bu tür değişiklikler hem çocuğun ilerideki takibini hem de kardeşler ve anne-baba için genetik danışmanlık gereksinimini etkilemektedir. Bu durumda kandan ayrı bir doğrulama testi yapılmaktadır.
Test nasıl yapılır? Yeni bir ameliyat gerekir mi?
NGS testi için çoğu zaman yeni bir ameliyat gerekli değildir. NGS genellikle ameliyat ya da biyopsi sırasında alınıp patoloji laboratuvarında parafin bloklarda saklanan tümör dokusundan çalışılmaktadır. Ameliyat edilemeyen bölgelerdeki tümörlerde küçük bir iğne biyopsisi bile sıklıkla yeterli olmaktadır. Bazı merkezlerde beyin omurilik sıvısından yapılan testler de geliştirilmektedir. Sonuçlar laboratuvara ve test türüne göre genellikle 2–4 hafta içinde sonuçlanır.
Ancak, tümörler zamanla karakter değiştirebileceği için tümör nüks ettiğinde yeniden alınan dokuda, ilk tanıda bulunmayan yeni değişiklikler görülebilmektedir. Bu nedenle nüks durumunda testin tekrarlanması gündeme gelebilir.
Gerçekçi beklentiler
NGS çok değerli bir araçtır, ancak her soruya yanıt vermeyebilir:
• Her tümörde hedeflenebilir bir değişiklik bulunmaz: Örneğin ependimomlarda bu oran diğer beyin tümör türlerine göre daha düşüktür.
• Bir değişikliğin bulunması, ilacın hemen kullanılacağı anlamına gelmez: Seçilmiş hastalarla yapılan bir çalışmada hastaların yaklaşık yarısında tümör genetiğinde değişiklik saptandığı ve bunların da ancak yarısının hedefe yönelik ilaç aldığı gösterilmiştir. Çünkü çocuğun mevcut tedaviye iyi yanıt vermesi, ilaca erişim ya da zamanlama gibi pek çok etken karar sürecine katılmaktadır.
• Yetersiz doku veya düşük tümör içeriği: Yöntemsel zorluklar karşımıza çıkabilmektedir.
• Sonuçların yorumu uzmanlık ister: Genetik bir değişiklik saptandığında, en doğru kararın multidisipliner (ilgili birimlerle işbirliği içinde) olarak alınması çocuğunuz için daha sağlıklı olacaktır.
Özetle
NGS, çocuğunuzun tümörünü "adıyla" değil "kimliğiyle" tanımamızı sağlar. Bu bilgi her zaman yeni bir ilaç anlamına gelmese de, daha doğru tanı, daha isabetli tedavi seçimi ve ailenin geleceğe yönelik takibi için güçlü bir yol gösterici olarak fayda sağlayacaktır.
Doç. Dr. Yasin Yılmaz
Pediatrik Nöro-onkolog
Acıbadem Üniversitesi Altunizade Hastanesi
Kaynaklar ve İleri Okuma Önerileri
Amayiri N, Al-Hussaini M, Maraqa B, Alyazjeen S, Alzoubi Q, Musharbash A, et al. Next-generation sequencing for pediatric CNS tumors: does it add value in a middle-income country setup? Front Oncol. 2024;14:1329024. doi:10.3389/fonc.2024.1329024
Antoniades E, Keffes N, Vorri S, Tsitouras V, Gkantsinikoudis N, Tsitsopoulos P, et al. The molecular basis of pediatric brain tumors: a review with clinical implications. Cancers (Basel). 2025;17(9):1566. doi:10.3390/cancers17091566
Barsan V, Paul M, Gorsi H, et al. Clinical impact of next-generation sequencing in pediatric neuro-oncology patients: a single-institutional experience. Cureus. 2019;11(12):e6281. doi:10.7759/cureus.6281
Brož P, Strnadová M, Olejníková D, Kotiš J, Pospíšilíková T, Mišove A, et al. Molecular landscape of pediatric low-grade gliomas: insights from RNA-NGS and bioinformatic analysis. Genes Chromosomes Cancer. 2025;64:e70085. doi:10.1002/gcc.70085
Cole BL, Pritchard CC, Anderson M, Leary SES. Targeted sequencing of malignant supratentorial pediatric brain tumors demonstrates a high frequency of clinically relevant mutations. Pediatr Dev Pathol. 2018;21(4):380–388. doi:10.1177/1093526617743905
Díaz de Ståhl T, Shamikh A, Mayrhofer M, Juhos S, Basmaci E, Prochazka G, et al. The Swedish childhood tumor biobank: systematic collection and molecular characterization of all pediatric CNS and other solid tumors in Sweden. J Transl Med. 2023;21:342. doi:10.1186/s12967-023-04178-4
Forrest SJ, Gupta H, Ward A, Li YY, Doan D, Al-Ibraheemi A, et al. Molecular profiling of 888 pediatric tumors informs future precision trials and data-sharing initiatives in pediatric cancer. Nat Commun. 2024;15:5837. doi:10.1038/s41467-024-49944-0
